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TMB:泛癌生物标志物的新证据

日期:2019-01-27 23:51:19 来源: 医脉通 点击:

寻找预测免疫检查点抑制剂(ICI)反应的生物标志物的过程就像是一场正在进行的马拉松,但到目前为止还没有人能冲过终点线。目前较常使用、较为公认的生物标志物是程序性细胞死亡蛋白-1配体(PD-L1)和肿瘤突变负荷(TMB)。

一项发表在《Nature Genetics》上的大型研究显示,高TMB和总生存期(OS)之间存在着显著关联,对多种癌症类型的免疫检查点抑制也存在响应。该研究认为,TMB可以作为潜在的泛癌生物标志物。

研究方法

该研究使用MSK-IMPACT二代测序分析了1662名患者接受ICI治疗的晚期癌症患者和5371名非ICI治疗患者的临床和基因组数据。接受ICI的患者,9%接受了抗CTLA-4免疫治疗,76%接受了抗PD-1 / PD-L1免疫治疗,16%接受这两种免疫治疗方案的联合治疗。其中,1446名(94%)患者患有IV期或转移性疾病。

大多数患者在FDA批准的适应证中接受了ICI治疗(非小细胞肺癌[NSCLC],n = 350;黑色素瘤,n = 321;肾细胞癌 [RCC],n = 151;膀胱癌,n = 215;鳞状细胞癌头颈部细胞癌 [SCCHN],n = 138)。

中位随访时间为19个月。在该研究中,TMB定义为肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。

研究结果

研究发现,在所有患者中,较高的TMB与更好的OS相关(HR 0.985;95%CI,0.979-0.991)。

先前对少数几种特定类型癌症(例如肺癌和黑色素瘤)的研究表明,TMB可能是免疫治疗反应的预测指标。即使从该研究的分析中移除了黑色素瘤和NSCLC患者,TMB和OS之间的关联仍然显著,表明在大多数癌症中,TMB越高的患者,对免疫检查点抑制的应答反应就越好。

此外,研究还显示,预测免疫治疗效果的TMB因癌症类型而异。在神经胶质瘤中,较高TMB水平患者的治疗效果反而不如TMB较低的患者。

作者表示,一些较小样本量的肿瘤可能没有达到显著性。每种癌症都有自己的突变阈值来定义高TMB,不同癌症类型不太可能存在一个定义高TMB的通用值来预测ICI在所有癌症类型中的临床获益,例如,结肠直肠癌(CRC)高TMB临界值为52.2 / Mb ,膀胱癌的为17.6 / Mb,黑素瘤的为30.7 / Mb,NSCLC的为13.8 / Mb。

其次,TMB与NSCLC,黑素瘤,食管胃癌,SCCHN和RCC的无进展生存期和客观缓解率之间也存在显著相关性。

最后,在5371例肿瘤用MSK-IMPACT测序但未接受ICI的患者中,较高的TMB和OS之间没有关联,表明TMB高的患者生存率的提高,完全得益于免疫治检查点抑制剂。

研究结论

研究表明,高TMB与更好的OS相关,在大多数癌症中,TMB越高,对免疫检查点抑制的应答反应就越好。这项研究是迄今为止规模最大、最全面的关于TMB预测肿瘤免疫治疗的疗效的研究,为TMB适用于更多类型的癌症提供了有力证据。

 

参考文献:Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019 Jan 14. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8.

(责任编辑:zqg)

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